Medicina Nucleare
Terapia radiorecettoriale con analoghi radiomarcati della somatostatina in tumori con elevata espressione dei recettori per la somatostatina - (PRRT)
Cosa sono
Il sistema neuroendocrino è costituito da cellule che hanno le caratteristiche tipiche sia delle cellule endocrine, che producono gli ormoni, sia di quelle nervose. Le cellule neuroendocrine sono presenti in tutto l'organismo e nei diversi organi svolgono funzioni specifiche, come regolare il flusso dell'aria nei polmoni o la velocità di transito del cibo nel tratto gastrointestinale o il rilascio dei succhi digestivi nell'intestino.
I tumori neuroendocrini – indicati anche come TNE o come NET (dall'ingleseNeuro-Endocrine Tumor) – prendono origine da queste cellule e possono colpire organi anche molto diversi tra loro come intestino, pancreas, polmoni, tiroide,timo o ghiandole surrenali.
Quando sono diffusi
I tumori neuroendocrini sono relativamente rari e rappresentano meno dello 0,5 per cento di tutti i tumori maligni. In Italia si registrano 4-5 nuovi casi ogni 100.000 persone in un anno e questo equivale a circa 2.700 nuove diagnosi. Si tratta di tumori a bassa incidenza, ma ad alta prevalenza poiché rispetto ad altri tipi di tumori i pazienti sono pochi, ma convivono per molti anni con la malattia. I tumori neuroendocrini possono essere diagnosticati anche in bambini e adolescenti, ma sono decisamente più comuni tra gli adulti e gli anziani. I più frequenti sono i tumori che riguardano il tratto gastro-entero-pancreatico (60-70 per cento); seguono quelli che colpiscono polmoni e apparato respiratorio (20-30 per cento) o altre regioni del corpo (10 per cento) come cute, tiroide, paratiroidee surreni.
Negli ultimi decenni si è registrato un aumento dei casi dovuto in parte al miglioramento delle tecniche diagnostiche.
Tipologie
I tumori neuroendocrini sono numerosi e molto diversi tra loro, e ciò rende particolarmente complicato classificarli. Quando si parla di tumori neuroendocrini si utilizza anche il termine carcinoide che fu introdotto nel 1907 per indicare alcuni tumori gastrointestinali a prognosi migliore rispetto all'adenocarcinoma, una sorta di situazione intermedia tra i carcinomi (tumori maligni) e gli adenomi (benigni). Tale termine è oggi superato, ma spesso nella pratica clinica continua a essere utilizzato.
In base all'aspetto delle cellule tumorali al microscopio, i tumori neuroendocrini si possono suddividere in: ben differenziati e scarsamente differenziati, funzionanti e non funzionanti.
Una suddivisione generale può essere fatta in base all'organo o al tipo di cellule interessati:
- Tumori neuroendocrini del tratto gastro-entero-pancreatico (GEP)
- Tumori neuroendocrini polmonari
- Tumori neuroendocrini timici
- Feocromocitoma
- Tumore a cellule di Merkel
Sintomi
Spesso i tumori neuroendocrini restano a lungo asintomatici e questo può causare ritardi nella diagnosi. In altri casi invece i sintomi sono aspecifici, correlati anche ad altre patologie non oncologiche.
In linea generale i sintomi dipendono dall'organo coinvolto e dal tipo di sostanze biologicamente attive che il tumore a volte produce (per esempio serotonina, insulina, adrenalina e istamina). Tra i sintomi comuni si riscontrano ipertensione, febbre, mal di testa, sudorazione, vomito, aumento delle pulsazioni, ma anche iper- o ipo-glicemia, diarrea, perdita di appetito, aumento o diminuzione del peso, cambiamento delle abitudini intestinali e urinarie, eruzioni cutanee, noduli sottocutanei, tosse persistente. In particolare, specialmente quando la malattia si localizza nel fegato, si manifesta la cosiddetta "sindrome da carcinoide" causata dalla produzione eccessiva di ormoni e caratterizzata da diversi sintomi a seconda dell'ormone prodotto. I sintomi più comuni sono diarrea continua, arrossamenti della pelle, aumento della frequenza cardiaca e difficoltà respiratorie.
Diagnosi
La diagnosi dei tumori neuroendocrini è complessa anche per medici esperti, ma come per tutti i tipi di tumore la visita medica è il primo passo da fare. Il medico pone domande sui sintomi e sulla storia familiare e, in caso sospetti un tumore neuroendocrino, prescrive alcuni esami più specifici. L'esame del sangue e delle urine può fornire informazioni importanti per la diagnosi: i tumori neuroendocrini producono, infatti, ormoni e altre sostanze, dette "marcatori" poiché segnalano che a livello endocrino c'è qualcosa che non funziona come dovrebbe. Tra queste sostanze ce ne sono alcune che indicano in modo generico un problema neuroendocrino (cromogranina A, polipeptide pancreatico, enolasi neurone specifica eccetera); altre sostanze possono essere prodotte a livelli anomali in modo specifico dai tumori (insulina, glucagone, 5-HT, 5-HTP, 5-HIAA). Uno degli esami per la diagnosi è la misurazione dei livelli di 5-HIAA (un metabolita della serotonina) nelle urine. I risultati di tutti questi esami vanno però letti e interpretati con molta attenzione: il valore della cromogranina A, per esempio, può aumentare se si assumono farmaci come gli inibitori della pompa protonica (gastroprotettori), in caso di malattie infiammatorie croniche (cirrosi, BPCO, colite ulcerosa) e dopo aver mangiato cibi come banane, frutta secca e cioccolato. I risultati degli esami appena descritti non sono, quindi, sufficienti alla diagnosi e devono essere accompagnati dai referti di esami di diagnostica per immagini(TAC, ecografia, scintigrafia, PET, risonanza magnetica e angiografia) che permettono di ottenere informazioni più precise su localizzazione ed estensione della malattia. La biopsia (prelievo di un frammento di tessuto che sarà analizzato al microscopio) resta, comunque, l'esame più importante per essere certi della diagnosi.
Evoluzione
È particolarmente difficile classificare e assegnare uno stadio (stadiazione) a queste neoplasie, poiché i numerosi tumori neuroendocrini presentano caratteristiche molto diverse tra loro. Nel tempo sono stati proposti numerosi sistemi di classificazione e stadiazione, ma finora non ne esiste uno universalmente condiviso.
In genere i tumori neuroendocrini vengono suddivisi in tre stadi:
- localizzato, quando la malattia è ancora confinata all'organo nel quale ha avuto origine (per esempio lo stomaco, il polmone, eccetera);
- regionale, quando il tumore è andato oltre l'organo di origine e si è diffuso anche nei tessuti circostanti come grasso, muscoli o linfonodi più vicini;
- metastatico, quando le cellule tumorali hanno raggiunto parti del corpo lontane da quella di origine.
Come si curano
Non è possibile definire una strategia di trattamento unica poiché i tumori neuroendocrini sono un gruppo molto eterogeneo di malattie. Inoltre sono neoplasie piuttosto rare e per questo è fondamentale rivolgersi a un centro altamente specializzato, con casistica ed esperienza adeguate a definire una terapia personalizzata con un approccio medico multidisciplinare.
Tra le diverse opzioni terapeutiche possibili, la chirurgia è la più utilizzata a scopo potenzialmente curativo: se riesce a rimuovere completamente il tumore, l'intervento permette in molti casi di curare definitivamente i pazienti. Grazie al bisturi è inoltre possibile rimuovere eventuali metastasi o diminuire la massa tumorale a scopo palliativo, cioè con l'intento di ridurre i sintomi nelle fasi terminali della malattia. Le opzioni chirurgiche possono anche includere interventi di tipo laparoscopico meno invasivi oppure, in casi molto selezionati, il trapianto di fegato.
Per alcuni tumori neuroendocrini è possibile utilizzare terapie loco-regionali quali la chemioembolizzazione e l'alcolizzazione (per metastasi localizzate in zone del fegato difficilmente raggiungibili dalla chirurgia) oppure la criochirurgia e la termoablazione ad alta frequenza. La radioterapia tradizionale (con raggi che arrivano dall'esterno attraverso speciali apparecchiature e colpiscono il tumore) è poco utilizzata per la cura vera e propria del tumore, ma viene a volte usata per ridurre i sintomi nelle fasi più avanzate di malattia. La radioterapia mirata, viceversa, è una metodica sempre più diffusa e si basa sostanzialmente sulla capacità di alcuni tumori neuroendocrini di concentrare al loro interno sostanze radioattive che raggiungono proprio le cellule malate, risparmiando quelle sane. Un esempio è la terapia con Iodio131-MIBG: la meta-iodo-benzil-guanidina (MIBG) è una sostanza che viene assorbita dalle cellule dei carcinoidi e che, una volta legata allo iodio radioattivo, porta all'interno della cellula malata anche la radioattività capace di eliminarla.
La chemioterapia sistemica (che raggiunge tutto l'organismo e non solo l'organo colpito dal tumore) viene utilizzata in genere come combinazione di diversi farmaci chemioterapici (polichemioterapia). Ai chemioterapici classici si aggiungono terapie mediche basate su analoghi della somatostatina. L'utilizzo dell'interferone alfa si è ridotto drasticamente, mentre sono state approvate anche in Italia nuove molecole biologiche come everolimus e sunitinib per i tumori neuroendocrini di origine pancreatica.
Terapia radiorecettoriale con analoghi radiomarcati della somatostatina in tumori con elevata espressione dei recettori per la somatostatina - (PRRT)
Informazioni sulla terapia
Il Paziente affetto da NET può essere trattato con analoghi radio marcati della somatostatina (radio farmaci) chiamati 90Y-DOTATOC e/o 177Lu DOTATOC. I radiofarmaci sono sostanze che contengono una quantità definita di radioattività che esercita un effetto curativo su determinate lesioni tumorali.
Gli accertamenti diagnostici possono dimostrare che la malattia neuroendocrina potrebbe rispondere positivamente alla terapia recettoriale.
Il trattamento è definito come “terapia medico nucleare recettoriale”.
Terapia medico nucleare significa, appunto, trattamento con radiofarmaci (in questo caso 90Y-DOTATOC e/o 177Lu DOTATOC): un recettore specifico è il bersaglio espresso sulla membrana della cellula tumorale e i radiofarmaci 90Y-DOTATOC e/o 177Lu DOTATOC riconoscono questo recettore (bersaglio) e attraverso questo, penetrano nella cellula malata distruggendola, senza effetti collaterali rilevanti per le cellule sane.
Questa terapia sperimentale è già stata ampiamente applicata all’uomo, ma è necessario raccogliere ulteriori informazioni in modo sistematico (appunto attraverso studi sperimentali) per definirne più esattamente l’efficacia (anche in rapporto alla tipologia di malattia e alle caratteristiche dei pazienti) e la tollerabilità.
Sulla base di diversi studi si è visto che il trattamento conduce ad una risposta terapeutica nel 30% circa dei malati trattati, ma l’entità di questo beneficio richiede conferme e comunque non può essere previsto per singoli casi. Oltre ad una risposta e in certi casi al controllo della malattia si sono osservati anche benefici clinici, che per alcuni pazienti significano riduzione dei sintomi.
La quantità di radiofarmaco da somministrare sarà determinata individualmente, sulla base di calcoli specifici, con l’obiettivo di ottenere la massima efficacia e la minima tossicità possibili.
Dopo la somministrazione della terapia saranno effettuati controlli scintigrafici e tomografici per studiare la distribuzione del farmaco a livello delle lesioni. La quantità di sostanza non legata dalle cellule neoplastiche circolerà nel sangue e sarà eliminata per l’80% con le urine nel giro di 48 ore.
La dimissione dalla struttura protetta che accoglierà il paziente potrà avvenire solamente dopo i controlli del Servizio di Fisica Sanitaria (come previsto dal DL 187/2000): solitamente, e salvo complicazioni, questa avviene 48 ore dopo il trattamento.
Oltre ai trattamenti tradizionali, nella fase della malattia, non esistono altre alternative terapeutiche altrettanto specifiche ed efficaci come la terapia radio recettoriale (PRRT).
Generalmente non si osservano effetti collaterali durante l’infusione del radiofarmaco, ma precocemente può verificarsi una modesta reazione allergica di tipo orticarioide o lieve nausea (raramente vomito), legati alla contemporanea somministrazione di liquidi e aminoacidi, necessari per migliorare idratazione e ridurre l’irradiazione dei reni.
Gli effetti collaterali tardivi possono essere rappresentati da una transitoria riduzione dei globuli bianchi, piastrine ed emoglobina, che generalmente non richiedono alcuna terapia di supporto; raramente (nel 5%) si evidenzia una riduzione della funzionalità renale, prevenuta nella grande maggioranza dei casi dall’adozione di misure precauzionali per la protezione dei reni. È comunque importante che la funzionalità renale sia controllata durante il trattamento e in tempi successivi alla terapia.
Il paziente è tenuto a riferire al medico di riferimento ogni problema/sintomo, inerente il proprio stato di salute, avvertito nel corso del trattamento.
Le donne gravide non possono eseguire questo trattamento perché la somministrazione di radiofarmaci è rischiosa per il feto; quelle in età fertile devono esibire un test di gravidanza negativo. Anche la lattazione, o la mancata rinuncia a essa, è incompatibile con il trattamento proposto.
Si consiglia, inoltre, alle donne di non intraprendere una gravidanza (e di astenersi dall’allattamento) prima di 6 mesi dal termine della terapia; agli uomini di astenersi dal generare figli per almeno tre mesi dopo il termine del trattamento.
In sintesi, i tumori neuroendocrini sono patologie complesse e sono l'esempio di come un approccio multidisciplinare abbia un impatto favorevole su diagnosi, terapia e controlli.